4月30日，F(xiàn)DA將公布和黃醫(yī)藥的索凡替尼以及君實生物的特瑞普利單抗2款國產(chǎn)新藥在美上市審評結(jié)果?？v觀歷史，我國創(chuàng)新藥出?？梢灾袊尤隝CH為維度來劃分，目前BIC和FIC類創(chuàng)新藥遇上賽道黃金時機。自2017年中國加入ICH以來，在美提交上市申請的國產(chǎn)創(chuàng)新藥已超過10款，超10億元的License-out項目也達到10個，未來創(chuàng)新藥出海更顯常態(tài)化。

出海探索：上市熱潮迭起

1959年3月，復星醫(yī)藥的雙醋酸曲安西龍在美國獲批(NDA)，成為我國創(chuàng)新藥出海的最早嘗試。2019年11月，我國創(chuàng)新藥出海再次迎來喜訊，百濟神州的澤布替尼獲美國FDA批準上市，成為首個成功出海的國產(chǎn)抗癌創(chuàng)新藥。該藥獲批后很快獲得了國際市場的認可，企業(yè)年報顯示，2021年澤布替尼的全球銷售額達2.18億美元(以4月25日匯率計，約14億元)，同比增長423%。

在百濟神州的澤布替尼之前，國內(nèi)絕少有本土創(chuàng)新藥能成功出海。業(yè)內(nèi)專家表示，除了“7·22”所揭露的真實性問題以外，以往中國很多臨床數(shù)據(jù)都是在非ICH(國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會)的標準下進行的，這樣的舊數(shù)據(jù)拿到國外自然經(jīng)不起稽查，因此在2017年中國加入ICH之前很少有國產(chǎn)創(chuàng)新藥能流通國際市場。此外，當時國內(nèi)專利意識不強，也讓部分本土研發(fā)的新藥專利成果流落他人之手。

ICH能實現(xiàn)包括數(shù)據(jù)在內(nèi)的標準指南逐步互認，免去了很多進出口的再注冊程序，加速藥品創(chuàng)新和上市。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已有數(shù)十款國產(chǎn)創(chuàng)新藥在美國提交NDA/BLA，其中澤布替尼、馬來酸左旋氨氯地平以及西達基奧侖賽3款藥品已經(jīng)獲批上市。

國產(chǎn)創(chuàng)新藥FDA上市申請情況(部分)

來源：米內(nèi)網(wǎng)整理

馬來酸左旋氨氯地平為石藥集團的改良型創(chuàng)新藥，2019年在美上市。與輝瑞的氨氯地平相比，左旋氨氯地平安全性上更勝一籌。2022年初，傳奇生物的西達基奧侖賽再次鑄造了國產(chǎn)新藥出海里程碑式突破，該藥直接對標藍鳥的Abecma，從臨床數(shù)據(jù)來看，西達基奧侖賽在針對R/R MM患者在緩解率與完全緩解率方面更優(yōu)。

國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海也有受阻的時候，在西達基奧侖賽上市之前，信達生物的信迪利單抗因藥物臨床價值以及臨床試驗單一性被FDA拒之門外，但在印尼的商業(yè)化布局以及馴鹿醫(yī)療合作開發(fā)的等出海項目上，信達生物依然穩(wěn)步推進。

萬春醫(yī)藥的普那布林也被卡在單一臨床試驗結(jié)果，根據(jù)披露的數(shù)據(jù)，普那布林87%的患者臨床數(shù)據(jù)來源于中國，因此FDA要求其進行第二項試驗。目前普那布林在國內(nèi)的上市申請已納入優(yōu)先審評，該藥可能會率先在國內(nèi)上市。不過萬春醫(yī)藥曾公開表示對普那布林的安全性以及療效充滿信心，并計劃開展第二項試驗，未來有望實現(xiàn)在美上市。

此外，疫情環(huán)境也給本土創(chuàng)新藥出海造成一定的阻礙，億帆醫(yī)藥曾表示，F(xiàn)DA受疫情影響無法來到國內(nèi)對企業(yè)的艾貝格司亭α進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，因此造成該藥的推遲批復。按時間來劃分，F(xiàn)DA將在2022年4月末與7月分別公布索凡替尼、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗等藥物的上市審評結(jié)果。

值得注意的是，在全球范圍內(nèi)，PD-1/L1等創(chuàng)新藥存在過度開發(fā)的問題，目前FDA已逐步收緊對此類創(chuàng)新藥的上市門檻。業(yè)內(nèi)統(tǒng)計，2021年10個進入FDA加速審批通道的PD-1單抗適應癥中，有7個主動或被撤回。未來，F(xiàn)DA有可能將會加強對PD-1/L1等候選藥物“頭對頭”研究等臨床試驗的審評審批。

License-out：加速技術通關全球

對于目前國內(nèi)大多數(shù)創(chuàng)新藥企業(yè)來說，能夠完整擁有自主海外銷售團隊的企業(yè)仍在少數(shù)，License-out模式能夠讓本土創(chuàng)新藥企更快融入國際市場，并將技術成果變現(xiàn)轉(zhuǎn)化。2007年3月，微芯生物將其在研產(chǎn)品西達本胺在中國以外的全球開發(fā)權益以2800萬美元的價格授權給了美國HUYA公司，開創(chuàng)了中國創(chuàng)新藥License-out的先河。后在2015年9月，恒瑞醫(yī)藥以7.95億美元的交易總額，將其PD-1抗體藥物卡瑞利珠單抗的國外權益出售給美國因塞特公司(INCYTE)，這是中國企業(yè)首次對外轉(zhuǎn)讓創(chuàng)新生物藥品。

隨著藥械審評審批改革制度的發(fā)布以及海外人才的不斷引進，創(chuàng)新藥進出口環(huán)境得到進一步開放，License-out數(shù)量急劇增長，在2017年中國加入ICH后，創(chuàng)新藥License-out更顯常態(tài)化。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)已有超過50個License-out交易，其中2018年國內(nèi)創(chuàng)新藥企發(fā)生9起，數(shù)量創(chuàng)了新高，授權方主要為恒瑞、豪森、復星、科倫等傳統(tǒng)頭部企業(yè)。此后，百濟神州、天境、信達以及基石等一批“新貴”在國際市場“嶄露鋒芒”。從2021年開始，高誠、銳格、索元以及普瑞金等更多新面孔也開始涌現(xiàn)，當年全年License-out交易超過30個，共披露的交易金額約為133億美元。

2021年初，百濟神州宣布與諾華就替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達成合作與授權協(xié)議，百濟神州獲得了高達6.5億美元的首付款，一舉刷新了國內(nèi)License-out交易的首付款紀錄。2021年末，百濟神州再次宣布與諾華達成重磅交易，百濟神州將TIGIT抗體的主要海外權益以29億美元的價格授權給了諾華，再次刷新中國藥企單品種對外授權金額新高。

除了百濟神州，榮昌生物、天演生物等企業(yè)也表現(xiàn)亮眼。2021年8月，榮昌生物以26億美元的價格將維迪西妥單抗授權給西雅圖基因，成為國產(chǎn)ADC藥物License-out第一例。最近，賽諾菲以25億美元的潛值金額與天演生物合作，根據(jù)天演生物的抗體精準掩蔽SAFEbody技術合作開發(fā)掩蔽抗體藥物，在此之前Exelixis、田邊研究所等眾多國際機構也向天演生物尋求合作......

從海外發(fā)展經(jīng)驗來看，License-out模式主要聚焦于新興的Biotech企業(yè)，授權企業(yè)可從授權藥物獲得里程牌付款和銷售分成等費用，快速實現(xiàn)“自我造血”，并且這種合作模式也能為授權企業(yè)降低研發(fā)成本。但也有不少人認為，長期以License-out為主的商業(yè)化模式難以支持企業(yè)保持長久穩(wěn)定的盈利收入，與此同時還要求企業(yè)必須具備豐富且尖端的技術儲備，因此這種模式對于企業(yè)市值增長以及可持續(xù)化運營方面具有較大的難度。

踏浪前行：登岸無捷徑可圖

從長期角度來看，國內(nèi)沿著美國Biotech為主的發(fā)展并不太現(xiàn)實，在起點上國內(nèi)藥企就以仿制和改良為主，并且目前國內(nèi)新晉的創(chuàng)新藥企不會滿足于產(chǎn)品和技術授權，不少企業(yè)的意愿一開始就朝著全職的Biopharma目標發(fā)展，這也意味著國內(nèi)創(chuàng)新藥企必須要將市場面向全球。業(yè)內(nèi)曾統(tǒng)計，盡管目前中國患者基數(shù)大，但醫(yī)藥市場占全球比重不足20%，并且針對創(chuàng)新藥市場而言，在支付體系等因素影響下，目前以美國為首的全球市場占比超過80%，市場規(guī)模已超過2萬億元，而中國在內(nèi)的新興國家卻不及2%。此外，國內(nèi)已出現(xiàn)了較為嚴重的“內(nèi)卷”情況，并且醫(yī)保殺價下讓持續(xù)收窄利潤空間進一步壓縮，直接推動國內(nèi)眾多創(chuàng)新藥企奔赴歐美等國際市場，以謀求更大的升值與發(fā)展空間。

其次我國加入ICH之后，國內(nèi)創(chuàng)新藥審評審批指導原則也緊跟國際標準來衡量，按照ICH的E17(多區(qū)域臨床試驗原則)標準執(zhí)行，國內(nèi)創(chuàng)新藥也將會被反推走向國際市場?？v觀全球新藥領域，美國FDA的法規(guī)要求是全球范圍內(nèi)具有代表性的成熟藥品監(jiān)管“標準”，并且相對于同樣成熟的歐盟，美國FDA對創(chuàng)新藥的開放程度以及審批效率更高，在美國FDA“鍍金”過的新藥能較快實現(xiàn)在全球大多數(shù)市場流通，因此美國成為我國乃至全球創(chuàng)新藥出海上市的首要選擇地區(qū)。百濟神州全球總裁吳曉濱曾向媒體表示：“走向發(fā)達國家地區(qū)是對能力的證明，但發(fā)展中國家更加缺醫(yī)少藥，這恰恰是創(chuàng)新藥企能夠給這些國家和人民帶來巨大利益的著力點。”

對于創(chuàng)新藥企來說，國際化沒有捷徑可走。若要一款創(chuàng)新藥成功“出海登岸”，過硬的技術、強大的團隊、雄厚的資本僅是創(chuàng)新藥企必備的硬性條件。在此基礎上，企業(yè)更需在臨床需求、藥物療法等方面具有前瞻性視野，根據(jù)自身優(yōu)挖掘核心競爭力與獨特優(yōu)勢，圍繞臨床價值為中心實現(xiàn)差異化布局。并且，企業(yè)從研發(fā)立項、臨床設計再到臨床試驗每一步過程都需嚴格按照國際標準執(zhí)行，在此期間與FDA保持充分的溝通，最大程度降低風險，這也是目前國際大藥企都在FDA辦公所在地的馬里蘭附近設辦公室的原因。

結(jié)語

總的來看，“后ICH”時代下，我國創(chuàng)新藥出海更顯活力，像百濟神州、君實等首批出海探索的企業(yè)在2021年海外商業(yè)化方面均展現(xiàn)出亮眼的成績。從宏觀導向來看，未來國產(chǎn)創(chuàng)新藥國際化將成為定勢，由此進一步引導創(chuàng)新藥企回歸臨床需求本質(zhì)，尋求新靶點新療法的突破。目前，國內(nèi)創(chuàng)新藥出海主要聚焦在小分子與生物藥兩大領域，但在國產(chǎn)特色的中成藥方面卻難以突破，迄今為止，尚無國產(chǎn)中成藥在美國上市。部分專家認為，中成藥出海需從品控以及臨床兩大方面著力，并且市場也應給中成藥更多耐心，未來如何仍需要時間去驗證。

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