藥品是與公眾健康和社會福利息息相關(guān)的重要產(chǎn)品，也是知識產(chǎn)權(quán)沖突的集中領(lǐng)域之一。在我國之前，美國、加拿大、歐盟、韓國等均建立了行之有效的藥品專利鏈接制度，日本也建立了類似的新藥復(fù)審制度。

各國制度框架有一定類似性，但也存在差異，且對化學(xué)藥和生物藥的處理方式不同。這是由各國國情，特別是由各國自身創(chuàng)新藥與仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展程度、醫(yī)藥市場特點、司法、行政及醫(yī)保體系的特點等所決定的。

一般來說，藥品專利保護體系除了藥品專利鏈接制度外，還包括橙皮書制度、專利保護期延長、實驗數(shù)據(jù)保護等配套制度，在本文中我們將著重對藥品專利鏈接制度進行解讀。

藥品專利鏈接制度解讀

2020年10月新《專利法》和2021年7月《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)》的實施為新藥交易制造了新的法律監(jiān)管環(huán)境，藥品專利鏈接(Drug Patent Linkage)，是指將申請審批上市的仿制藥與其所仿原研藥(創(chuàng)新藥)的專利“鏈接”起來，在仿制藥上市前提前解決其可能存在的專利侵權(quán)問題。

藥品專利鏈接是包含連接藥品上市申請審批程序與專利權(quán)確權(quán)程序及糾紛解決策略的一系列制度，涉及藥物監(jiān)管部門、專利行政部門及司法部門等之間的復(fù)雜協(xié)作體系。

建立藥品專利鏈接制度的目的在于，在仿制藥的上市審批期間確認(rèn)原創(chuàng)新藥專利的有效性，和/或相關(guān)仿制藥的技術(shù)方案是否落入原創(chuàng)新藥專利的保護范圍，從而在仿制藥上市之前解決可能存在的專利侵權(quán)糾紛。由此既主動避免了仿制藥在上市后侵犯專利原創(chuàng)新藥的商業(yè)利益，從而打擊原研藥企長期研發(fā)的積極性，又防止了仿制藥上市銷售、使用后陷入了侵權(quán)糾紛而無法繼續(xù)供應(yīng)患者，導(dǎo)致對公眾利益的損害。

國家知識產(chǎn)權(quán)局制定印發(fā)的《藥品專利糾紛早期解決機制行政裁決辦法》第六條規(guī)定，化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時，應(yīng)當(dāng)對照已在中國上市原研藥品專利信息登記平臺公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。

圖 1：四類藥品專利聲明

來源：公開資料，中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心整理

根據(jù)規(guī)定，專利權(quán)人或者利害關(guān)系人若對四類專利聲明有異議，可以自國家藥品審評機構(gòu)公開藥品上市許可申請之日起45日內(nèi)向人民法院提起訴訟或者向國務(wù)院專利行政部門請求行政裁決。若錯過45天期限，藥監(jiān)局將不會對化學(xué)仿制藥注冊申請設(shè)置9個月等待期。對于首個挑戰(zhàn)4.1類成功且首仿上市的藥品，給予12個月獨占期激勵，這將使一些原研藥受到挑戰(zhàn)。

圖 2：專利鏈接制度行政實施流程示意圖

來源：公開資料，中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心整理

國內(nèi)藥企對藥品專利鏈接制度的實踐

自2021年7月初藥品專利鏈接制度拉開序幕以來，有多種藥品被發(fā)起4.1類挑戰(zhàn)，發(fā)起專利挑戰(zhàn)的仿制藥上市申請人包括正大天晴、齊魯制藥、石藥集團、豪森藥業(yè)等多家國內(nèi)藥企。

其中，截至2022年2月的4.1類專利聲明共涉及6個藥品，分別為南京海陵藥業(yè)艾多沙班、海昶生物白蛋白紫杉醇、石藥集團米拉貝隆、海南合瑞制藥達托霉素、正大天晴依維莫司和四川科倫藥物研究院瑞戈非尼。

目前專利權(quán)人或者利害關(guān)系人依舊可以對這6項專利聲明提起訴訟或請求行政裁決。這六款產(chǎn)品的簡要情況如下。

艾多沙班

艾多沙班是由第一三共開發(fā)的一款可直接作用于凝血因子Xa的新型抗凝藥物。2018年12月原研甲苯磺酸艾多沙班片在國內(nèi)獲批上市。2021年6月海南先聲藥業(yè)仿制藥甲苯磺酸艾多沙班片申報上市，為國內(nèi)首家。除海陵藥業(yè)外，2021年8月南京正大天晴對艾多沙班發(fā)起4.1類專利聲明。

白蛋白紫杉醇

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)原研產(chǎn)品Abraxane由Abraxis BioScience研發(fā)，后被新基(Celgene)收購，現(xiàn)為百時美施貴寶旗下全資子公司。歐洲藥品管理局(EMA)已批準(zhǔn)該藥用于乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌、非小細(xì)胞肺癌的一線治療。2022年1月13日，科興生物和海昶生物合作的注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊上市許可獲國家藥監(jiān)局受理。

米拉貝隆

米拉貝隆是安斯泰來研發(fā)的一款選擇性的β3-腎上腺受體激動劑，用于治療包括尿失禁、尿急和尿頻在內(nèi)的膀胱過度活動癥，其緩釋片于2011年7月在日本獲批，2012年6月在美國獲批，2012年12月在歐洲獲批，原研米拉貝隆緩釋片于2017年10月在我國獲批，商品名貝坦利。除石藥集團外，2021年12月起齊魯制藥對米拉貝隆發(fā)起4.1類專利聲明。

達托霉素

達托霉素原研為禮來，禮來將達托霉素開發(fā)權(quán)授給Cubist Pharmaceutical，后Cubist公司被美國默沙東收購。2003年注射用達托霉素在美國批準(zhǔn)上市，用于治療金黃色葡萄球菌等細(xì)菌引起的復(fù)雜的皮膚和皮膚軟組織感染;2006年FDA批準(zhǔn)注射用達托霉素用于成年和小兒患者的金黃色葡萄球菌血液感染。中國批準(zhǔn)的適應(yīng)證與美國類似。

依維莫司

依維莫司片是一種口服mTOR選擇性抑制劑，可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合，進而抑制mTOR的活性。依維莫司片于2003年在歐盟上市，2009年在美國獲批，2013年進入中國，獲批用于腎惡性腫瘤、星形細(xì)胞瘤的治療;現(xiàn)已在全球120多個國家獲批上市，積累了7萬多例使用循證。

瑞戈非尼

瑞戈非尼由拜耳原研，是一種口服多激酶抑制劑，可抑制腫瘤形成、腫瘤血管生成、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤免疫逃逸。2017年12月瑞戈非尼在我國通過優(yōu)先審評程序獲批用于既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌(HCC)患者的治療，是我國首個獲批用于HCC二線治療的新藥。2018年，瑞戈非尼進入2017版國家醫(yī)保目錄，2020年成功續(xù)約。除四川科倫藥物研究院外，2021年9月齊魯制藥對瑞戈非尼片發(fā)起4.1類專利聲明。

總結(jié)

自2021年7月初藥品專利鏈接制度拉開序幕以來，已有多家國內(nèi)藥企入局，對原研藥發(fā)起專利挑戰(zhàn)。可以預(yù)見，未來將有更多國內(nèi)藥企發(fā)起專利挑戰(zhàn)。

對原研藥企來說，提前制定應(yīng)對專利挑戰(zhàn)的策略十分重要，包括及時在上市藥品專利信息登記平臺登記相關(guān)專利，以及在完成專利登記后對仿制藥的專利聲明進行實時追蹤。

對仿制藥企來說，全面了解重磅藥物核心專利技術(shù)及到期時間，跟蹤全球研發(fā)進展，采取專利突破、專利規(guī)避等方式繞開專利糾紛、在潛力治療領(lǐng)域獲得領(lǐng)先的仿制藥市場地位非常關(guān)鍵，對企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展及綜合競爭力的提高有著重大意義。

關(guān)鍵詞： 藥品專利鏈接制度 新藥復(fù)審制度 仿制藥市場規(guī)模 國內(nèi)仿制藥進展