2019年春節(jié)，許婷婷過得并不安穩(wěn)，B超報告預示著女兒快要來月經(jīng)了，“心不由地發(fā)顫，擔心會像2017年那樣。”

兩年前，許婷婷時年13歲的女兒許敏兒第一次來月經(jīng)，結(jié)果血流了22天才止住。輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，許敏兒被確診為血管性血友病，危重Ⅲ型。

血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)，與血友病并不一樣，“只是它部分的表現(xiàn)癥狀與血友病相似，其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙。”中國工程院院士、江蘇省血液研究所所長阮長耿向澎湃新聞(www.thepaper.cn)介紹，vWD是常見的遺傳性出血性疾病，主要發(fā)病機制是vWF因子基因突變導致血漿vWF數(shù)量減少或質(zhì)量異常。

一旦發(fā)病，補充患者體內(nèi)的vWF因子是最迫切的。目前國內(nèi)的治療方案，一種是刺激自體釋放vWF因子，另一種是使用各種血液制品，利用其中未過濾掉的vWF因子。然而，上述兩種方案都并非最先進、效果立竿見影的治療方案。

北京血友之家罕見病關(guān)愛中心理事長關(guān)濤介紹，“境外患者在用一種富含vWF因子的血源性凝血Ⅷ因子制劑，效果很好”。但是，這種藥物國內(nèi)沒有生產(chǎn)，國外生產(chǎn)的也因為一紙禁令進不來，患者面臨無藥可用的痛苦。

關(guān)濤所說的禁令指的是1986年原衛(wèi)生部與海關(guān)總署聯(lián)合發(fā)布的《禁止Ⅷ因子制劑等血液制品進口的通知》。

33年前的這份通知，目的是為了遏制艾滋病毒通過血液制品進入中國傳播，“當時的這個政策沒問題，但是這么多年過去了，病毒篩查技術(shù)早已進步，規(guī)定也應該與時俱進。”關(guān)濤說。

還有一種解決途徑就是推動國內(nèi)藥廠生產(chǎn)vWF因子。但國內(nèi)制劑設(shè)備比較缺乏，產(chǎn)品質(zhì)量檢測方面的技術(shù)還沒有完全建立，目前的進度并不理想。

“相比之下，血友病患者更早地獲得了政策上的支持，而血管性血友病還不為人所知，希望通過更多人的呼吁，讓他們盡快地用上更有針對性的藥物。”關(guān)濤說。

專家估算國內(nèi)患者達130萬

世界血友病聯(lián)盟2016年年報依照各國官方數(shù)據(jù)做出了血液類疾病的患者統(tǒng)計表。其中，加拿大、美國、澳大利亞等國血友病人數(shù)與血管性血友病人數(shù)基本持平。

但該聯(lián)盟統(tǒng)計到的中國血友病統(tǒng)計數(shù)據(jù)為14390人，血管性血友病人數(shù)僅72人。

據(jù)中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院血栓止血診療中心主任楊仁池于2011年所做的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，血研所血液病醫(yī)院與蘇州大學附屬第一醫(yī)院兩家醫(yī)院的血管性血友病患者人數(shù)共計261人。

阮長耿向澎湃新聞記者介紹，根據(jù)國外資料，血友病的發(fā)病率大概在萬分之一，而血管性血友病的發(fā)病率要比血友病高十倍，“以國內(nèi)專家較為認可的千分之一的概率計算，國內(nèi)血管性血友病患者人數(shù)將達到130萬人。”

然而，無論是72人還是261人的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，都與130萬的估算數(shù)字形成巨大反差。阮長耿認為，主要原因還是國內(nèi)的診斷能力、實驗技術(shù)受限，血管性血友病容易出現(xiàn)誤診。

根據(jù)發(fā)病機制，血管性血友病可分為3種類型：Ⅰ型為vWF量的減少，Ⅱ型為vWF質(zhì)的缺陷，Ⅲ型的vWF量的顯著減少或缺失。其中Ⅲ型癥狀最為嚴重，一旦出血很難控制。

“最嚴重的Ⅲ型病人占比不到5%，也就是說有95%的病人平時癥狀不是很明顯，誤診漏診率高。特別是Ⅰ型的病人，在平時不出血，但是一上了手術(shù)臺就下不來。像月經(jīng)過多的情況在婦科比較常見，這部分病人如果去查一下，里頭相當多的是血管性血友病。”阮長耿說。

接受澎湃新聞采訪的vWD病友，幾乎都有過誤診或漏診經(jīng)歷。

家住廣東梅州的徐英英父親第一次出現(xiàn)大出血危急情況，是在一次微創(chuàng)手術(shù)后的第四天，那時候徐父已經(jīng)70歲高齡了。

而真正確診為血管性血友病，要到次年徐英英帶父親到廣州醫(yī)科大學附屬二院看病，“老家這邊醫(yī)院的血液科醫(yī)生說，只在教科書上才見到過血管性血友病。而且廣東都沒法做基因篩檢，我們現(xiàn)在還沒有確認父親的具體(vWD)類型。”

現(xiàn)年26歲的血管性血友病患者群群主王麗，是高中時，由于黃體破裂病危住院時才由婦科、血液科、內(nèi)科等專家會診后確診，在之前十多年里，她一直被認為是“假性血友病”。

“每一次來月經(jīng)，都會因為黃體破裂而需要進行搶救。經(jīng)常被120拉走，救護車上的醫(yī)生都認識我了。”

反復一段時間后，醫(yī)生建議王麗切除子宮。“你說，這對于一個花季少女意味著什么呀!”即使是現(xiàn)在，談起這事兒王麗情緒仍舊有些激動。從那以后，王麗選擇了保守治療，通過長期口服避孕藥停止月經(jīng)。

“曲線救病”多年后遇見特效藥

蘇州大學第一附屬醫(yī)院血液科主任醫(yī)師余自強在接受澎湃新聞采訪時表示，目前國內(nèi)治療vWD的方法主要有兩種。“一種叫去氨精氨酸加壓素(DDAVP)，可以促進我們?nèi)梭w釋放vWF因子，提高止血能力;第二個就是各種血液制品，包括血源性的冷沉淀、新鮮血漿、(凝血因子)Ⅷ制劑等，都有一些治療作用。”

“我們這相當于曲線救病，實際上是依靠這些藥物的‘雜質(zhì)’(注：vWF因子存在于正常人血液中，血液制品很難完全提純)，”一名患者苦笑道，“我以前輸Ⅷ因子還挺有效果的，但是現(xiàn)在由于技術(shù)在逐漸改良，藥物越來越純，里面的vWF因子含量越來越少，所以現(xiàn)在也不是很管用了。”

居住在杭州的患者王梅表示，自己出一次鼻血可能需要輸600cc的新鮮血漿量才能夠止血，但由于國內(nèi)血漿緊缺，以及國內(nèi)大部分醫(yī)生對血管性血友病的認知并不多，一家醫(yī)院可能不會給這么多血漿，“血庫只看你的血常規(guī)或是血紅蛋白的含量，如果不是特別低，就覺得你貧血不嚴重，不會給你很多血漿。”出一次鼻血，王梅有時候得跑四五家醫(yī)院。

也因此，對于血管性血友病患者，vWF因子制劑可以用“神藥”來形容。

父親腸阻梗手術(shù)大出血被下達病危通知時，徐英英抱著“病急亂投醫(yī)”的心態(tài)，給父親注射了托病友從國外帶來的vWF因子制劑。“第一天的時候我偷偷給父親注射了兩支，半個小時后之后就起作用了，連續(xù)打了三天之后，醫(yī)生告訴我，可以痊愈出院了。”

徐英英不無感慨，“一百多天非人的病痛，滿腹部的傷口和一個回腸造口，三十多萬的醫(yī)療費。噩夢以幾支vWF因子(制劑)終結(jié)。如果國內(nèi)有vWF因子(制劑)，那么在手術(shù)前打幾支，術(shù)后維持幾天，患者和家屬會減少多少折磨。”

王麗說，“我2016年接觸到vWF因子制劑，用完我都震驚了，注射完15分鐘左右就跟正常人一樣了。我就覺得我這么多年的苦都白受了。”

由于國內(nèi)沒有vWF因子制劑，很多血管性血友病人不敢貿(mào)然進行手術(shù)。

王梅現(xiàn)年29歲，已經(jīng)結(jié)婚的她正考慮要孩子。“沒這個藥(vWF因子制劑)我不敢生。平常鼻子這么小的地方你都止不住血，在肚子上拉一刀肯定更加止不住。”

徐英英則表示，父親腸阻梗手術(shù)后原本可以做造口回納術(shù)，但1年多過去了，害怕術(shù)中大出血，也沒有醫(yī)院接收，父親僅能靠攜帶體外供排泄的造口生活，“現(xiàn)在我父親會24小時不間斷排泄，平時生活很不方便。手術(shù)完那幾個月父親還一直說要做回去什么的，現(xiàn)在他也不說了，可能也是認命了吧。”

禁令之下血液制品難進口

在vWD病友群內(nèi)，時常有病友咨詢有關(guān)如何防治出血癥狀的問題，最后的解決方案都會指向vWF因子制劑。

“我們都還沒有藥。”一句話就讓聊天歸于沉寂。

關(guān)濤說，能夠讓國內(nèi)患者通過正常途徑使用vWF因子制劑，無非是兩種辦法，一是國外藥物的進口，二是國內(nèi)藥廠進行研發(fā)生產(chǎn)。

澎湃新聞了解到，病友口中的進口vWF因子制劑實際上是一種由vWF因子和Ⅷ因子含量按照一定比例混合的人凝血因子制劑。

以血液制品公司杰特貝林生產(chǎn)的biostate產(chǎn)品為例，其說明書顯示，該產(chǎn)品中含有的vWF因子和Ⅷ因子比例為2：1，且經(jīng)過相關(guān)技術(shù)減少潛在的病毒傳播可能。

據(jù)國家藥監(jiān)局數(shù)據(jù)顯示，目前已批準上市的Ⅷ因子制劑，主要包括進口的重組人凝血因子Ⅷ和國產(chǎn)的人凝血因子Ⅷ兩種。目前仍有數(shù)家藥企生產(chǎn)的人凝血因子Ⅷ正在上市注冊過程中。

但無論是哪一種，都不會含有較多的vWF因子，“國產(chǎn)八因子制劑不會故意保留其中的vWF因子，兩者的工藝也不一樣，(biostate)還需要考慮到(vWF)因子的活性。”一名杰特貝林員工告訴澎湃新聞。

在患者看來，目前國外藥企生產(chǎn)的vWF因子制劑無法進口，其最大的阻力來自于一份1986年原衛(wèi)生部與海關(guān)總署聯(lián)合發(fā)布的《禁止Ⅷ因子制劑等血液制品進口的通知》。

這份《通知》指出，由于Ⅷ因子制劑等血液制品存在著傳播艾滋病的危險，如繼續(xù)盲目進口國外血液制品，勢必將艾滋病傳入我國。為防止艾滋病傳入我國，除人血清白蛋白以外，其他所有品種均禁止進口。

楊仁池表示，理論上說，血液傳播性病毒感染的可能性永遠存在，但近年來無論是國外還是國內(nèi)的血漿源性產(chǎn)品都是安全的，還沒有發(fā)生血液傳播性病毒感染的報道。

余自強也認為，按目前的國家規(guī)范生產(chǎn)，這種情況發(fā)生的可能性幾乎為零。“艾滋病在(上世紀)80年初剛被發(fā)現(xiàn)，當時的檢測技術(shù)沒法測出來?，F(xiàn)在國家有一套完整的檢測手段和要求。”

那么，33年前為防止艾滋病傳播而禁止血液制品進口的禁令如今是否會開禁?澎湃新聞日前分別向國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局發(fā)函咨詢，截至發(fā)稿前尚未得到回復。

一名接近國家藥監(jiān)局的人士稱，從2017年10月出臺“藥品醫(yī)療器械鼓勵創(chuàng)新深化改革”文件之后，藥監(jiān)局出臺了很多針對罕見病藥物的鼓勵政策，“如果是罕見病藥物，提出申請后可以直接進入綠色通道，但據(jù)了解目前并沒有(相關(guān))外企提出申請。”

對此，上述杰特貝林的員工有些謹慎，“我們也是左右為難，現(xiàn)在沒有明確的說法，如果啟動了申請，到時候因為禁令被擋回來，損失非常大。”

值得注意的是，2007年時，曾出現(xiàn)全國性的血友病替代治療藥物凝血因子Ⅷ制劑短缺問題。楊仁池當時在接受南方周末采訪時表示，解決目前八因子制劑緊缺的根本，在于解除自1986年來實施的外國血液制品進口限制。“現(xiàn)在國外的血液制品實際上很安全。”

彼時，在衛(wèi)生、藥監(jiān)多部門的協(xié)調(diào)下，最終通過引進了重組人凝血因子Ⅷ解決了短缺問題，并未觸及到禁令的廢止問題。

國內(nèi)研發(fā)進展不如人意

澎湃新聞查詢獲悉，2015年，美國FDA和歐盟批準了Baxalta 的Vonvendi(重組vWF因子)，用于18歲及以上的成年人治療血管性血友病(vWD)。不過，澎湃新聞尚未查詢到該藥物在中國大陸開展臨床試驗或上市注冊等情況。

除了推動國外藥物的進口外，還有一種解決途徑就是推動國內(nèi)藥廠生產(chǎn)vWF因子?；颊呷撼蓡T及NGO組織血友之家也通過會議、相關(guān)國家部門等渠道一同推動vWF因子制劑在國內(nèi)的生產(chǎn)。

近日，國內(nèi)血液制品藥企博雅生物制藥研發(fā)部的一名副經(jīng)理黃璠告訴澎湃新聞，雖然這幾年公司一直在進行vWF因子制劑的研發(fā)，但推進的力度和速度都不很理想，“最大的問題是市場上患者數(shù)量不明確，國內(nèi)缺乏統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我們做血液制品的，需要知道確切的需求;另外國內(nèi)制劑設(shè)備比較缺乏，產(chǎn)品質(zhì)量檢測方面的技術(shù)還沒有完全建立。”

不過，黃璠表示，從2018年開始，該公司開始加大研發(fā)力度，組建了專門的小團隊跟進該項目，原因是近1-2年國家政策加大了對罕見病藥物的關(guān)注和支持，同時也有利于企業(yè)品牌形象的塑造。

群主王麗在接觸了一些廠家后也了解到研發(fā)的難度，“那些廠家也是有心無力，即使想生產(chǎn)，但是你需求小的話，研發(fā)成本太高了，研發(fā)一次藥的成本得好幾個億。而且現(xiàn)在我們?nèi)簝?nèi)的人數(shù)可能都湊不齊符合臨床實驗要求的數(shù)量。所以很多企業(yè)不敢冒這個險，即使生產(chǎn)出來，做臨床試驗沒有人這個藥也不能進行下去。”

2018年5月31日，原北京食藥監(jiān)局對在北京十五屆人大一次會議上提出的關(guān)于“加快研制血管性血友病特效藥”的建議作出書面答復。答復中指出，“經(jīng)查詢國內(nèi)在研品種情況，山東泰邦生物研發(fā)一種針對血管性血友病的血液制品，即將進入臨床試驗階段。”不過，澎湃新聞記者查詢發(fā)現(xiàn)，截至目前，國家藥監(jiān)局藥品評審中心尚未查找到相關(guān)進度信息。

在上述答復中，原北京食藥監(jiān)局也指出了“此類藥品研發(fā)成本高，研究難度大，且國內(nèi)科研機構(gòu)創(chuàng)新能力弱，對此類藥物的研究極為困難。”

今年1月11日召開的國務院常務會議提出要保障2000萬罕見病患者用藥。從3月1日起，對首批21個罕見病藥品和4個原料藥出臺減少增值稅的政策。

去年年底，國家藥監(jiān)局批準了用于治療A型血友病進口新藥艾美賽珠單抗注射液的注冊申請。該藥通過“綠色通道”審批的消息一度登上微博熱搜。

NGO血友之家會長關(guān)濤希望，能在政策利好頻出的時期為血管性血友病患者爭取權(quán)益。

王麗記得，上熱搜時還組織病人在上述新聞的熱門微博下評論：“血管性血友病什么時候才能用上特效藥”，希望能夠引起公眾對這一疾病的關(guān)注。

然而，除了病友們在評論區(qū)的幾個相互點贊外，回應寥寥。

(文中患者均為化名)