近日，醫(yī)藥股集體崩盤。藥明康德跌超5%，泰格醫(yī)藥跌超10%，復(fù)星醫(yī)藥跌停……業(yè)界普遍認(rèn)為，這是受國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)發(fā)布的關(guān)于公開征求《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)意見的通知影響。在涉及到臨床對照藥物部分，《指導(dǎo)原則》提出，新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)。

業(yè)內(nèi)人士表示，未來許多同質(zhì)化的me-too產(chǎn)品將被淘汰，first-in-class藥物的研發(fā)成為鼓勵方向。目前，我國抗腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段，同質(zhì)化現(xiàn)象卻不容忽視。其中，最具代表性的為PD-1/L1的研發(fā)。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2021年4月18日，已有約72個PD-1相關(guān)品種在中國處于研發(fā)/獲批階段。

重磅政策引股市震蕩

日前，CDE就《指導(dǎo)原則》向社會各界公開征求意見。共28頁的內(nèi)容對企業(yè)如何從患者需求角度出發(fā)，以患者為核心的抗腫瘤藥物研發(fā)等方面，提供了詳盡的指導(dǎo)。

在研發(fā)立題上，《指導(dǎo)原則》提出申請人在研發(fā)伊始，可以開展相關(guān)調(diào)研工作，收集患者對疾病、對治療的期望;疾病的癥狀、體征，對機體功能的影響、對日常生活的影響;現(xiàn)有治療所產(chǎn)生的癥狀和相應(yīng)負(fù)擔(dān);對于疾病或治療可能帶來的潛在影響或結(jié)局;以及患者對獲益風(fēng)險的評價等。

據(jù)了解，此前對于藥物療效和治療評價，通常是由研究者、評估機構(gòu)、監(jiān)管機構(gòu)等第三方從外部視角進行評價。CDE認(rèn)為，對于疾病所帶來的生理、心理和個人生活的影響，對治療的預(yù)期和需求，以及治療所帶來的改善或負(fù)擔(dān)，只有患者具有最直接的感受;這些信息以往是醫(yī)務(wù)人員/研究者、申請人/醫(yī)藥企業(yè)、監(jiān)管機構(gòu)不了解或易忽視的。此外，在臨床設(shè)計等方面，《指導(dǎo)原則》均反復(fù)強調(diào)，要以患者為核心的研發(fā)理念應(yīng)貫穿藥物研發(fā)的始終。

不過，對腫瘤患者有利的《指導(dǎo)原則》卻震動了資本市場，被解讀為利空。在《指導(dǎo)原則》出臺后的數(shù)個交易日，多只醫(yī)藥股跌幅較大。恒瑞醫(yī)藥7月5日和6日均以下跌收盤，其中7月5日跌幅達5.92%。7月6日，復(fù)星醫(yī)藥在盤中跌停封板，截至收盤跌幅收窄至9.64%。藥明康德、藥明生物以及泰格醫(yī)藥，跌幅分別為5.1%、8.41%和10.92%。

新藥研發(fā)成本提高

是什么引發(fā)了二級市場震蕩?在涉及到臨床對照藥物部分，《指導(dǎo)原則》提出，應(yīng)盡量為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式/藥物，而不應(yīng)為提高臨床試驗成功率和試驗效率，選擇安全有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。

CDE還要求，當(dāng)計劃選擇安慰劑或BSC(最佳支持治療)作為對照藥時，應(yīng)確保該適應(yīng)癥在臨床中確無標(biāo)準(zhǔn)治療;當(dāng)有BSC時，應(yīng)優(yōu)選BSC作為對照，而非安慰劑。

這也就是說，企業(yè)在申報腫瘤創(chuàng)新藥某個適應(yīng)證時，若適應(yīng)證存在同類最優(yōu)的已上市藥物，則必須要與該藥物進行臨床對照實驗，并驗證藥物相關(guān)數(shù)據(jù)優(yōu)于同類最優(yōu)后，才能申報上市審批，這也被稱為“頭對頭”研究。

醫(yī)藥投資人李頊告訴北京商報記者，《指導(dǎo)原則》涉及到的臨床對照藥物部分將打擊扎堆熱門靶點。“以前新生代藥企為了上市，拼湊管線，重復(fù)建設(shè)造成浪費，現(xiàn)在與最優(yōu)治療(原研藥)做對照，研發(fā)成本變高，獲批可能性變小。”

事實上，我國抗腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段，新藥研發(fā)同質(zhì)化現(xiàn)象卻不容忽視。其中，最具代表性的為PD-1/L1的研發(fā)。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2021年4月18日，已有約72個PD-1相關(guān)品種在中國處于研發(fā)/獲批階段。中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會名譽會長于明德曾公開表示，過多的趨同研發(fā)會浪費人力物力財力。

對于扎堆研發(fā)的熱門靶點PD-1，CDE在《指導(dǎo)原則》中提到，PD-1單克隆抗體治療難治復(fù)發(fā)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma,cHL)的客觀緩解率最高已可達80%-90%。然而即使在如此高的緩解率下，仍有部分患者未能得到有效治療，對于這部分患者而言，治療需求更高，更應(yīng)予以關(guān)注。

鼓勵源頭創(chuàng)新

盡管藥企新藥研發(fā)難度加大，但對國內(nèi)整個創(chuàng)新藥市場來說是利好。國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2021年上半年有15款國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批，這一數(shù)字已經(jīng)接近2020年全年創(chuàng)新藥的上市量。國家藥監(jiān)局發(fā)布的《2020年度藥品審評報告》顯示，2020年審評通過創(chuàng)新藥20個，其中4款中藥、14個化學(xué)藥，以及2個生物制品。

國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展不斷提速。據(jù)了解，創(chuàng)新藥主要分為first-in-class(首創(chuàng))，me-too(同類我有)、me-better(同類更優(yōu))和best-in-class(同類最優(yōu))四類別。業(yè)界認(rèn)為，目前A股市場上的多數(shù)創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)，在藥物創(chuàng)新方面大部分屬于me-too，即分子式與原研創(chuàng)新藥存在少許差異，但適應(yīng)癥和靶點幾乎存在重合。

東吳證券方面認(rèn)為，目前我國正在從fast-follow向first-in-class轉(zhuǎn)變的過程中，《指導(dǎo)原則》的發(fā)布讓行業(yè)轉(zhuǎn)型額陣痛期提早來臨，更有益于創(chuàng)新環(huán)境的改變，倒逼藥企加速創(chuàng)新，未來me-better藥更受審評青睞。

在李頊看來，更多me-too(同類我有)產(chǎn)品將被淘汰，政策鼓勵藥企研發(fā)向first- in-class(同類最優(yōu)，一款徹底的創(chuàng)新藥)靠攏。《指導(dǎo)意見》將減少創(chuàng)新藥扎堆研發(fā)同質(zhì)化現(xiàn)象，進一步加強國內(nèi)創(chuàng)新藥企的研發(fā)實力。

CDE方面表示，目前我國抗腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段;新的治療手段進一步延長了腫瘤患者的生存期，惡性腫瘤呈現(xiàn)慢病化趨勢，這使得腫瘤患者對于藥物的安全性、治療體驗和生存質(zhì)量，以及腫瘤受試者在臨床試驗中的體驗都有了更高的期望。以患者為核心的抗腫瘤藥物研發(fā)的理念，不僅僅體現(xiàn)在對患者的需求、反饋、信息的收集、分析和方法學(xué)的完善，而是從確定研發(fā)方向，到開展臨床試驗，都應(yīng)貫徹以臨床需求為導(dǎo)向的理念，開展以患者為核心的藥物研發(fā)，從而實現(xiàn)新藥研發(fā)的根本價值——解決臨床需求，實現(xiàn)患者獲益的最大化。

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